“我是一名大B细胞淋巴瘤患者，我还年轻，很希望能用上CAR-T治疗。”一名网友评论道。6月23日，国家药品监督管理局正式批准复星凯特靶向人CD19自体CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液(商品名：奕凯达)的新药上市申请。而不久后，网上即流传出疑似“奕凯达”售价120万元/袋的药品销售订单。作为国内“定制抗癌”的开路者，CAR-T细胞治疗产品如何实现商业化落地引发关注。
创新疗法带来新希望
作为中国首个获批准上市的细胞治疗类产品，奕凯达获批用于二线或以上系统性治疗后复发或难治的大B细胞淋巴瘤患者治疗。记者从复星凯特内部人士处获悉，奕凯达在获批后实际上已经开始为患者定制化生产治疗产品，但从制备到回输以及起效，仍需一段时日。
“CAR-T治疗的临床需求量还是挺大的。”对于国内首个CAR-T产品上市，广东省第二人民医院血液科主任张青表示“在预期之中”。
身为免疫治疗的一种，CAR-T的细胞疗法的原理是通过采集患者T细胞进行体外基因工程修饰，使T细胞可以识别特定肿瘤靶点，再回输给患者，从而对肿瘤进行精准打击。数据显示，CAR-T治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，有效率有82%，完全缓解率可达到54%(彻底清除肿瘤细胞)。对于部分大B细胞淋巴瘤患者来说，又有了生的希望。
“CAR-T治疗的前景也很广阔”，张青主任指出，CAR-T产品不仅能治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，包括急性B细胞性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤都可以应用。而针对其他靶分子的CAR-T，也可以应用到骨髓瘤或其他实体瘤。据悉，省二医院血液科早在2015年末就以临床试验的方式开展了CAR-T治疗项目，目前已经做了将近100例患者，病种包括急性B淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和套细胞淋巴瘤等。
奕凯达是复星凯特从美国KitePharma引进CAR-T细胞治疗产品Yescarta进行技术转移，并获授权在中国进行本地化生产的细胞治疗药品。2017年Yescarta被美国FDA批准上市，目前已在38个国家和地区获批上市，积累了近5000例患者使用数据。
Yescarta用于药品注册申报的关键临床研究ZUMA-1的Ⅱ期临床研究结果显示，101例难治性大B细胞淋巴瘤患者中接受Yescarta治疗后，总缓解率为83%，完全缓解率达到了58%。中位随访27.1个月，仍有39%的受试者持续缓解，其中37%的受试者持续完全缓解。2020年12月公布的4年随访结果显示，中位随访时间51.1个月，4年总生存率为44%。同时，真实世界数据与临床研究数据高度相似。
CAR-T细胞治疗安全吗?
不过，张青主任提醒，CAR-T治疗本身存在诸多限制，首先是安全性问题。CAR-T治疗潜在的风险是细胞因子释放综合征(又称为“细胞因子风暴”)，必须要有丰富临床经验的医疗中心才能处理。
对于首个细胞治疗产品安全性的问题，复星凯特方面表示，高质量的细胞制备工艺和质控关乎临床的安全性和有效性，在接受CAR-T治疗后可能会引发“细胞因子风暴”或“神经毒性”副作用，不过许多具备资质的医院及有经验的专家在临床上已经有了很好的副作用控制和干预手段。在CAR-T产品的治疗使用中，对医生的要求较高，需要其及时、规范地处理不良反应。选择合作医院时，复星凯特有自己的准则：第一阶段，全面了解医院临床资质、质量体系和硬件设施;第二阶段，人员的培训认证，包括产品特点，单采血、运输、回输各有什么要求，回输之后怎么管理、观察、随访;第三阶段，联合实操演练。单采血操作应在具有单采血采集资质的医疗机构进行，并建议符合卫健委颁布的《非血源造血干细胞移植技术管理规范》和《非血源造血干细胞采集技术管理规范》。
与PD-1免疫治疗需要长期用药不同，CAR-T治疗是一次性输注。而从决定使用CAR-T治疗，到对患者进行单采血到回输CAR-T，总共需要600多个步骤。
复星凯特介绍，CAR-T作为个体化定制药品，每个产品都来自患者自身的T细胞，开发生产和使用非常复杂，在制造和交付上要求精准和速度，需要投入大量资源，并在符合GMP的生产条件下，实现连续规范的生产，每批次都要求进行严格的质量检测。治疗中心向患者回输CAR-T前，要求经过复星凯特详细的培训和认证。
据悉，作为从“血管到血管”的自体细胞疗法，产能依赖于规模化商业生产能力，复星凯特1万平方米的CAR-T产业化生产基地已在张江创新药产业基地建成并正式启用，并已通过上海市药监局的GMP符合性现场检查。
CAR-T治疗由谁来买单?
而对于患者来说，CAR-T治疗最大的瓶颈或许还是昂贵的治疗费用。
此前网传奕凯达的订单价格为120万元人民币一袋(约68ml)，引发大众关注。7月18日，在奕凯达上市会上，复星凯特并未公开披露产品的市场定价。
对此，复星凯特回复南方日报记者时表示，奕凯达产品定价根据价值、疗效、成本、流通等多项因素综合考量制定，正在积极与多方开展合作，将通过患者福利项目、协助患者进行金融分期服务、商业保险、城市定制险等创新支付模式和方案，希望可以惠及更多中国患者。
据悉，Yescarta在美国、欧洲定价为37.3万美元(约合240万元人民币)。如果按照网上流传售价来计算，奕凯达的价格已是目前全球的最低价，只有欧美国家一半。
个性化“定制抗癌”，意味着CAR-T无法通过大规模量产来降低价格。那么百万元的治疗费用由谁来买单?
记者获悉，与商业保险的结合将成为奕凯达未来支付的重要渠道。据悉，自奕凯达获批上市以来，复星凯特积极推进商保和城市定制险，截至目前已被平安人寿、平安健康、复星联合健康等4个商保以及1个城市定制险“长沙惠民保”纳入报销目录。与此同时，复星凯特表示，也会协助患者进行金融分期服务，未来将陆续推出更多患者福利项目，期待奕凯达能被更多城市纳入报销目录。
业内也期待，CAR-T治疗可以像PD-1一样随着竞争者加剧迎来断崖式降价。公开资料显示，目前CAR-T细胞疗法市场跟进者众多。GBIMETRIX数据显示，截至今年6月25日，包括复星凯特在内，共有23家公司的39种CAR-T产品以上市为目的正式向国家药监局提交申请，其中包括19个针对恶性血液肿瘤的CD19靶向疗法。
张青主任认为，定制化是CAR-T价格居高不下的关键因素，也会制约CAR-T治疗的大规模应用。“研发通用型CAR-T产品或许才是未来解决之道。通用型的CAR-T来自健康人，去除了一段序列，使其不被患者的T细胞识别而被消灭，也不会引起排斥反应，可以量产，也可以用于老人和儿童等无法自体制备CAR-T细胞的人群。”
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